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Migliorare la circolazione dell'organismo

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Efficacia di un nuovo preparato fitoterapico nel trattamento della pannicolopatia edemato fibrosclerotica e delle adiposità localizzate - parte 2 di 2

La videocapillaroscopia è una metodica strumentale che permette di studiare la citoarchitettura e le condizioni emodinamiche del microcircolo vascolare. E’ stata inclusa come un metodo diagnostico nel protocollo di studio poichè la fisiopatologia della P.E.F.S. comporta segni di stasi circolatoria, vasodilatazione e incremento della permeabilità capillare. La possibilità di memorizzare le immagini ha consentito di valutare l’evoluzione della malattia nel tempo e l’efficacia della terapia.

Videocapillaroscopia con immagini digitali

Le immagini dei capillari sono state ottenute con una sonda ottica (sistema completo di capillaroscopia Medex Image Manager CAP – PRO VER. 1.0) immersa in olio e una sorgente di luce bianca alogena a fibre ottiche. Il software per le immagini digitali ha fornito una analisi qualitativa che ha permesso il miglioramento dell’immagine. L’analisi quantitativa ha consentito di misurare i valori delle differenti variabili attraverso speciali filtri.

I risultati sono stati elaborati con l’analisi della varianza (Anova) con un coefficiente di significatività del 5% (P < 0,05). Le immagini sono state effettuate con una procedura standardizzata: i pazienti sono stati per 15 minuti in posizione distesa di riposo, senza bere né fumare per 1 ora prima del test. La temperatura della stanza era di 20±5°C. Le immagini sono state ottenute dal lato esterno delle cosce, a 20 cm dalla spina iliaca antero-superiore, nel solco sub-gluteale destro. Successivamente, il paziente collocato in posizione supina ventrale è passato per 5 min in posizione ortostatica.

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Attraverso la videocapillaroscopia sono state esaminate le seguenti caratteristiche: densità capillare (numero dei capillari verticali per mm2), area capillare (area di campioni di capillari verticali misurata attraverso immagini randomizzate), perimetro capillare (perimetri di campioni di capillari verticali misurati attraverso immagini randomizzate).

La percentuale di “beneficio della densità capillare verticale” è stata valutata con la seguente formula:

Beneficio % = (N0 – Nn) x 100/N0

dove N0= capillari giorno 0, Nn= capillari giorno n; in cui n= 60

Eco-colorDoppler

Nel protocollo di studio è stato utilizzato un Eco-color Doppler SONOSCAPE MOD.SSI 5000 a struttura interamente digitale in grado di produrre immagini diagnostiche ad alta risoluzione. Con il paziente in posizione ortostatica, sono state ottenute delle immagini e analizzate le seguenti caratteristiche:

  • studio della permeabilità, della continenza e della funzione valvolare del sistema venoso superficiale, profondo e delle vene perforanti allo scopo di verificare o escludere la presenza di insufficienza venosa. I valori delle alterazioni sono stati analizzati statisticamente attraverso il test di Student, con un coefficiente di significatività del 5%.

Ecografia

L’ultrasonografia è usata per lo studio delle caratteristiche morfologiche del tessuto cellulare lasso, la misura della distanza tra la pelle e il fascio muscolare, il percorso dei tralci connettivali e l’eventuale presenza di micro e macronoduli, lo spessore del tessuto adiposo e l’entità della componente edematosa della P.E.F.S. I test sono stati ottenuti con sistemi ad alta risoluzione (Sigma 330 High Performance, 7,5-12 MHz probe; Kontron Medical, Plaisir Cedex, France). Il punto di riferimento per il test era la regione trocanterica e sottotrocanterica e la regione del terzo mediale inferiore del ginocchio.

Risultati

Dopo 60 giorni di trattamento sono state esaminate le 76 pazienti che hanno seguito regolarmente la terapia. I risultati ottenuti con l’applicazione topica del preparato fitoterapico e con il placebo sono riportati in Tab. 7. L’analisi statistica dei risultati è stata condotta mediante il t-test per dati accoppiati.

Nel gruppo A il peso e l’indice di massa grassa (FAT) sono diminuiti in modo significativo, sebbene le pazienti abbiano dichiarato di non aver modificato il loro abituale stile di vita. Questi risultati potrebbero essere la conseguenza del miglioramento della funzione microvascolare e dell’attività purificante e regolarizzante della matrice interstiziale che causa una maggiore fluidità della membrana cellulare, con conseguente incremento del metabolismo cellulare (Broccali et al., 2002; Brambilla et al., 1996). Anhe la circonferenza dei fianchi e la calibrometria bitrocanterica sono state significativamente ridotte nel gruppo A.

La riduzione della circonferenza dei fianchi riportata da tutti le pazienti trattate con i prodotti attivi è particolarmente interessante. La riduzione bilanciata di tutte le circonferenza potrebbe essere correlata con la riduzione della stasi linfatica locale dovuta al miglioramento dell’intera struttura mesenchimale piuttosto che al diretto effetto sulla parete dei vasi ( azione tonica flebo-linfotrofica).

Non sono stati riportati miglioramenti significativi dal gruppo di pazienti trattati con il placebo.

Videocapillaroscopia

La valutazione con la videocapillaroscopia è stata basata sull’analisi di una media di 10 immagini per sessione, con una media di 30 immagini per paziente ed un totale di circa 1000 immagini selezionate per lo studio. E’ stato evidenziato un marcato incremento della densità capillare verticale (un beneficio del 43±5% nel periodo da 0 a 60 giorni) nel gruppo che ha ricevuto il trattamento attivo (Tab. 7). Da tale incremento è prevedibile una maggiore perfusione a livello della papilla dermale in quanto esso comporta rilevanti miglioramenti nella circolazione del tessuto grasso come mostrato dalle analisi della relazione angio-architetturale e funzionale tra il plesso sub-papillare e sub-dermico (quest’ultimo è la sorgente di irrigazione del tessuto grasso). E’ importante rimarcare che la densità capillare verticale è incrementata quanto più lunga è stata la durata del trattamento, e che non sono state evidenziate micro-emorragie dopo 60 giorni di trattamento. Importanti modificazioni della morfo-architettura (area, diametro e perimetro dei capillari verticali) non sono stati osservati nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento attivo da 0 a 60 giorni. E’ possibile che tali modificazioni possano verificarsi solo con trattamenti di maggiore durata.

Ecografia

L’ultrasonografia delle sindromi da P.E.F.S. e A.L. tipicamente mostra piccoli e sottili setti iperecogenici del connettivo i quali sono morfologicamente alterati e disarmonici. Nelle pazienti del gruppo A, che ha ricevuto il trattamento con i principi attivi, l’orientamento mostra il recupero di ipoecogenicità normale associata con un migliorato bilancio e con la tendenza ad un arrangiamento parallelo ed orizzontale, indicando il recupero dell’attività metabolica e della fluidità del microcircolo. I risultati mostrano anche una significante riduzione dello spessore subcutaneo con la tendenza a equilibrare i setti del connettivo, dimostrando così una riduzione del lipoedema localizzato. Significativa è stata una riduzione del tessuto adiposo a livello trocanterico e sottotrocanterico (Tab. 7).

Eco – color Doppler

Il test era eseguito usando il Color flow Doppler imaging ad alta risoluzione (Sigma 330 High Performance; Kontron Medical) a valutare le variazioni safenofemorali misurate a monte alle valvole preterminali in posizione clinostatica e ortostatica. I valori medi sono riportati nella Tab. 7. Nessuna delle pazienti presentava patologie venose, come richiesto dai criteri di inclusione; conseguentemente i dati osservati prima e dopo il trattamento non sono significativi, né per il prodotto attivo né per il placebo.

Analisi del sangue

Non sono state rilevate variazioni significative, confermando il buon livello di tollerabilità dei prodotti usati.

Valutazioni soggettive

L’analisi dei risultati ha mostrato miglioramenti soggettivi in 46 di 50 pazienti del gruppo A (92%) e in quattro di 26 pazienti nel gruppo B (15,4 %). Tutte le 76 pazienti sulle quali è stato condotto lo studio hanno ritenuto gli shorts e la formulazione oleosa erano di facile uso. Alcune donne hanno riferito di avere ottenuto una sensazione di alleggerimento delle gambe, un effetto di levigatura sella pelle e un grande piacere per l’aroma emanato dal preparato fitoterapico. Secondo alcune donne gli shorts generavano calore e molte pazienti trovavano gradevole questa sensazione, talvolta, ritenuta confortevole. Alla conclusione di questo studio alcune pazienti hanno deciso di continuare ad usare l’olio anti-P.E.F.S. e gli shorts su una base regolare.

Discussioni

I risultati delle analisi cliniche e strumentali di questo esperimento hanno mostrato l’efficacia della formulazione fitoterapica testata nel trattamento della P.E.F.S. e A.L., quando comparata con il placebo. I dati strumentali hanno mostrato un generale miglioramento di tutti i parametri indagati e un miglioramento di tutti i segni clinici associati alla P.E.F.S. (edema delle gambe, pesantezza, dolore e aspetto a buccia di arancia) e A.L. nelle pazienti che hanno ricevuto il prodotto attivo. La perdita di peso, associata con la diminuzione statisticamente significativa dell’indice di massa grassa (FMI), potrebbe indicare che la perdita di peso ha riguardato principalmente la massa grassa.

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Materiali e metodi

La riduzione bilanciata di tutte le circonferenze potrebbe essere correlata con l’efficacia degli ingredienti attivi sul metabolismo adiposo e sull’attività del sistema linfatico, che induce un decremento della stasi linfatica locale. La combinazione degli ingredienti attivi del preparato fitoterapico, sotto elencati, con le loro diverse modalità di azione potrebbe spiegare i risultati ottenuti:

Olio di vinaccioli (Vitis vinifera L.) – Gli ingredienti attivi sono composti chiamati proantrocianidine oligometriche (OPCs = oligometric proanthrocyanidins), conosciute anche come oligomeri procianidolici (PCOs = procyanidolic oligomers), responsabili dei suoi effetti farmacologici. Questi composti appartengono alla famiglia di bioflavonoidi. Contiene leucoantocianina, un potente antiossidante (attivo a concentrazioni 50 volte inferiori rispetto alla vitamina E) caratterizzato da buona biodisponibilità nell’ applicazione topica e trofismo verso tessuti ricchi in glicosaminoglicani. L’olio di vinaccioli, grazie all’attività antiossidante, esercita l’inibizione di diversi enzimi proteolitici (collagenasi, elastasi, ialunoridasi e beta glucoronidasi), che sono coinvolti nella degradazione di componenti strutturali del tessuto vascolare e della pelle. Per i suoi effetti vascolari è usato nel trattamento e nella prevenzione di disordini vascolari e circolatori includenti l’insufficienza venosa, le vene varicose, la sclerosi, i disturbi vascolari periferici e il linfedema (Merillon et al., 1997; Lininger et al., 1998; Albergati et al., 2000; Christie et al., 2001).

Olio di enotera (Oenothera biennis L.) – I principi attivi sono rappresentati dagli acidi grassi polinsaturi, contenuti nell’olio di semi neri racchiusi nel frutto; in particolare l’acido cis-gamma linoleico (8-9%) precursore di sostanze attive come le prostaglandine E1 (De Paepe et al., 2001).

Olio di borragine (Borago officinalis L.) - Rappresenta una ricca sorgente di acido gamma linoleico (GLA; 18:3 omega 6). GLA è un acido grasso polinsaturo (PUFA) essenziale omega 6 ed è fornito attraverso l’alimentazione in quanto non può essere prodotto dal corpo (Horrobin, 1992). GLA è molto importante per la salute della pelle, aiutandola a conservare i suoi muscoli e la sua elasticità, la protegge da danni e infezioni e regola la temperatura corporea e la perdita di acqua (Horrobin, 1993).

Estratto di Melilotus officinalis (L.) Pallas – Si tratta di un estratto secco nebulizzato e titolato in cumarine totali min. 20% (Farmacopea Francese X). La cumarina (5-6 benzo-alfa-pirone), il cui meccanismo d'azione è ormai ampiamente dimostrato dagli studi condotti per oltre un decennio da Casley-Smith et al. (1986, 1993, 1996, 1997) e prima ancora da quelli di Misley (1971), è una in grado di agire su tutti i liquidi ad alta componente colloido - osmotica che formano l'edema proteico con un meccanismo di scissione idrolitico-enzimatica di tutte le proteine stoccate nell'interstizio perivasale. Ha in particolare, tra le altre, la capacità di accelerare il drenaggio linfatico (azione linfocinetica - incremento del 150% della portata del linfagione), di favorire il riassorbimento delle proteine dall’interstizio (azione oncoterapeutica), di aumentare il tono della muscolatura dei vasi linfatici e venosi (azione antiedemigena). Queste proprietà hanno un significativo effetto sull’edema linfatico e venoso (Albergati et al., 2000; Pastura et al., 1999).

Oli essenziali - Gli oli essenziali di dragoncello (Artemisia dracunculus L.), finocchio (Foeniculum vulgareMill.), limone (Citrus limon Osbeck) e pepe nero (Piper nigrum L.), hanno dimostrato avere un effetto stimolante sull’attività simpatica, incrementando la lipolisi e il dispendio energetico (Hariya et al , 2003; Niijima and Nagai, 2003), inoltre, sopprimono l’attività del nervo gastrico parasimpatico riducendo l’appetito e il peso corporeo (Haze et al., 2002; Niijima and Nagai, 2003; Shen et al., 2005).

Questi oli sono caratterizzati da alcuni componenti comuni come limonene, pinene o metil cavicolo che molto probabilmente mediano l’effetto stimolante dell’attività simpatica. I meccanismi di azione di questi oli essenziali sull’attività simpatica non sono completamente chiari. Molto probabilmente sono coinvolti sia meccanismi fisiologici che psicologici. Heuberger et al., 2001 hanno riferito che gli effetti dell’inalazione degli oli essenziali sul sistema nervoso autonomo, sono parzialmente influenzati dalle condizioni mentali ed emozionali. Aoshima e Hamamoto (1999) spiegano gli effetti dell’inalazione degli oli essenziali sull’attività simpatica mediante l’azione farmacologica dei componenti. Gli Autori, infatti, suggeriscono la possibilità che interazioni fisiologiche tra i componenti dell’olio essenziale e alcune biomolecole come i recettori possano essere coinvolti a mediare gli effetti dell’inalazione degli oli essenziali. A tale riguardo riferiscono che gli oli essenziali si legano ai possibili siti dei recettori ianotropici dell’acido gamma amino butirico (GABAA) incrementandone l’affinità e suggerendo quindi che, l’inalazione delle fragranze, moduli la trasmissione neurale nel cervello attraverso i recettori ianotropici GABAA.

Effetti di lipolisi e termogenesi esercitate dagli oli essenziali - L’incrementate attività lipolitica e termogenesi prodotte dagli oli essenziali di dragoncello, finocchio, limone e pepe nero, vengono spiegate da Hariya et al. (2003) mediante la teoria delle UCP.

UCPn: Proteine disaccoppianti - Le proteine disaccoppianti (in sigla UCP dall’inglese uncoupling protein) sono proteine carrier mitocondriali, che catalizzano una perdita regolata di protoni attraverso la membrana mitocondriale interna, sottraendo energia libera alla sintesi di ATP mediante la F0F1-ATP sintetasi mitocondriale e destinandola alla produzione di calore.

Le proteine più note di questa famiglia sono tre (Ricquier and Bouillaud, 2000):

  • UCP-1 o termogenina che si trova nel cosiddetto grasso bruno;
  • UCP-2 espressa in diversi tessuti;
  • UCP-3 espressa in maniera predominante nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo bruno e con minore estensione nel tessuto bianco adiposo e nel cuore.

Gli studi sulle UCP-1 sono stati molto facilitati dalla grande abbondanza della proteina e dal suo chiaro e inequivocabile ruolo della termogenesi non da brivido. Le indagini sulle UCP-1-omologhe (UCP-2 e UCP-3) sono state invece molto più difficoltose, principalmente a causa della loro minore frequenza. I numerosi effetti in vivo determinati dall’ alterata espressione delle UCP-1-omologhe nella neuroprotezione (Andrews et al., 2005; Mattiasson et al., 2003; Conti et al., 2005), nella secrezione di insulina (Chan et al., 2004; Wang et al., 2004; Krauss et al., 2003) e nella generale fisiologia (Ricquier and Bouillaud, 2000; Criscuolo et al., 2005) sottolineano la loro importanza.

Numerosi Autori hanno realizzato degli studi in cui sostengono che le proteine disaccoppianti (UCP-1, UCP-2 e UCP-3) catalizzino il trasporto degli anioni degli acidi grassi RCOO – attraverso i mitocondri, inoltre, è opinione comune che le UCP-1-omologhe abbiano un meccanismo regolatore ampiamente simile alle UCP-1.

Oli essenziali, tessuto adiposo bianco e UCP-3 - La catena di eventi coinvolti nella risposta termogenica del tessuto adiposo bianco allo stimolo degli oli essenziali sembra essere la seguente (Skulachev, 1999; Garvey W.T., 2003; Dulloo et al., 2004; Nicholls D.G., 2006):

  1. Gli oli essenziali inalati o applicati per via topica spediscono segnali al Sistema Nervoso Simpatico.
  2. Il tessuto adiposo bianco riceve innervazione simpatica a valle dei nuclei ipotalamici, del nucleo del tratto solitario, del gruppo cellulare intermediolaterale e nucleo centrale dell’autonomo del midollo spinale (Bartness and Bamshad 1998; Rayner 2001).
  3. Dai neuroni terminali viene rilasciata la noradrenalina nello spazio intercellulare del tessuto adiposo bianco
  4. La noradrenalina si lega ai recettori beta-adrenergici che sono localizzati nella superficie esterna della membrana plasmatica degli adipociti
  5. I recettori beta-adrenergici, combinandosi con la noradrenalina, attivano la ciclasi adenilato nel citosol delle cellule adipose.
  6. L’adenilato ciclasi produce cAMP da ATP.
  7. cAMP stimola le reazioni a cascata della proteina chinasi attivando la trigliceridi lipasi.
  8. La lipasi rilascia acidi grassi e glicerolo quando i trigliceridi del grasso intracellulare sono idrolizzati.
  9. Gli acidi grassi assolvono due funzioni: essi sono il substrato respiratorio e i messaggeri citosolici secondari del segnale ormonale. Come substrato, gli acidi grassi vengono sottoposti al trattamento catabolico usuale. Prima, essi sono attivati a formare acil-CoA nella membrana mitocondriale esterna. Poi i gruppi acilici sono trasportati nella matrice mitocondriale attraverso il sistema carnitina, e infine essi producono equivalenti riducenti e CO2 mediante il sistema enzimatico della beta-ossidazione.
  10. Gli equivalenti riducenti forniti alla catena respiratoria sono trasferiti all’ossigeno, essendo il processo accoppiato alla generazione di ∆µH+. Come risultato, gli ioni H+ sono esportati dalla matrice.
  11. Gli ioni H+ ritornano alla matrice . Questo movimento è mediato dal sistema acidi-grassi- UCP-3. Il risultato di questo evento finale comporta produzione di calore.

Le UCP-3 potrebbero facilitare l’ossidazione lipidica agendo come carriers di anioni di acidi grassi liberi (FFA). E’ stato osservato che la circolazione di elevati livelli di FFA è associata con un incremento dell’espressione di UCP-3 in una varietà di stati fisioligici (digiuno, dieta ricca di grassi, infusione di lipidi, diabete, obesità ecc.) indipendenti da qualsiasi cambiamento del dispendio energetico (Risquier and Bouillaud, 2000; Chung et al., 1999). E’ difficile spiegare come un trasportatore di anioni di acidi grassi liberi possa facilitare l’ossidazione di acidi grassi liberi, poiché, il trasporto di lunghe catene di acidi grassi tramite la carnitina palmitoiltransferasi I e la successiva ossidazione, richiede l’esterificazione a CoA. Comunque, in condizioni di elevato flusso di acil-CoA e ossidazione lipidica, l’accumulo di acil-CoA potrebbe essere dannoso alla funzione mitocondriale poiché queste molecole sono forti agenti tensioattivi che potrebbero danneggiare le membrane e una eccessiva concentrazione di CoA nella forma di esteri di lunghe catene di acidi grassi potrebbe inibire la beta ossidazione e il ciclo degli acidi tricarbossilici.

E’ noto che le UCPs sono capaci di esportare gli anioni degli acidi dalla matrice mitocondriale (Garlid et al., 2001) ma questo potrebbe alleviare l’accumulo di acil-CoA se fosse disponibile una tioesterasi a rimuovere CoA dagli acidi grassi liberi (FFA). Recentemente, Moore et al. (2001), hanno mostrato che la tioesterasi I mitocondriale è sopra-regolata in topi con iper-espressione di UCP-3 ed hanno proposto che questo enzima potrebbe eseguire proprio questa funzione in adattamento dell’incrementato flusso di acil-CoA. Sulla base di questi studi è stato possibile affermare che le UCP-3 possano aiutare a sostenere l’incrementata percentuale di ossidazione lipidica attraverso l’esportazione di anioni degli acidi grassi dalla matrice (Garvey, 2003). Il movimento “di ritorno” di RCOOH, dall’esterno all’interno della membrana mitocondriale interna è rappresentato dal flip-flop di RCOOH attravero il doppio strato fosfolipidico.

Effetto di soppressione dell’attività del nervo gastrico parasimpatico da parte degli oli essenziali - La soppressione del nervo gastrico parasimpatico inibisce la digestione dei nutrienti e l’assorbimento (Ganong, 1997). Quindi, l’inalazione o l’applicazione topica degli oli può ridurre queste funzioni. In alcuni studi realizzati sui ratti è stato osservato che dopo circa tre-sei settimane di esposizione agli oli essenziali si sono manifestati degli effetti sulla riduzione dell’appetito e del peso corporeo. L’intervallo di tempo osservato per l’ azioni sull’appetito e sul peso del corpo potrebbero essere spiegati come un effetto secondario della diminuita funzione del tratto gastrointestinale. E’ stato inoltre osservato che il limonene aveva similari effetti sui nervi autonomi e sul glicerolo plasmatico, suggerendo che almeno uno dei componenti funzionali degli oli essenziali sia il limonene (Haze et al., 2002; Niijima and Nagai, 2003; Shen et al., 2005).

Conclusioni

Questo studio ha consentito di valutare un nuovo agente topico formulato come rimedio dei principali meccanismi patofisiologici correggibili della P.E.F.S. (danneggiamento della microcircolazione e dei linfatici). I risultati ottenuti hanno provato che la miscela di estratti vegetali contenuta nel prodotto esaminato è realmente efficace, in quanto ha consentito un miglioramento di tutti i segni clinici e dei sintomi associati alla P.E.F.S..

La combinazione dei componenti in oggetto ha inoltre dimostrato risultati apprezzabili anche riguardo la diminuzione delle A.L.: questo in relazione all’ azione metabolica localmente indotta sulle membrane degli adipociti.

Tutti i componenti del preparato sono dotati di eccellente permeabilità attraverso la pelle (Bronough et al.,1990; Nissen et al., 1995; Abdullah et al., 1996; Yourick and Bronaugh, 1997; Christie et al., 2001; Muggli, 2005), tuttavia gli shorts sono stati forniti per offrire la massima penetrazione in occlusione. Il calore e la pressione esterna degli shorts indossati ha migliorato l’assorbimento, che ha permesso alla formulazione oleosa di penetrare ancor più facilmente attraverso la pelle, migliorandone perciò l’efficacia. I risultati hanno dimostrano che il preparato anti-P.E.F.S. è realmente efficace e tollerabile, sia soggettivamente che obiettivamente: non sono stati rilevati effetti sistemici ed i parametri del sangue non sono stati influenzati.

I successi ottenuti comportano le seguenti conclusioni:

  1. la formulazione esaminata costituisce un importante ausilio nel trattamento della P.E.F.S. e delle A.L.;
  2. l’efficacia del trattamento rafforza la teoria che il danno microcircolatorio contribuisce allo sviluppo dello P.E.F.S.;
  3. lo studio realizzato allarga nuovi orizzonti terapeutici di tipo non invasivo nel trattamento della P.E.F.S. e delle A.L.

A cura di Gianluigi Bertuzzi - 1, Arrigo Marzola - 1, Paola Angelini- 2

1 Master in Medicina Estetica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”.

2 Dipartimento di Biologia Vegetale e Biotecnologie Agroambientali e Zootecniche, Università degli Studi di Perugia, Borgo XX Giugno, 74 – 06100 Perugia

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